Sapropterin Dipharma 500mg Pdr Drinkb.opl Zakje30

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Dieetvoorschrift Patiënten die behandeld worden met sapropterinedihydrochloride dienen een beperkt fenylalaninedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, gebruik van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling). Lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine Blijvend of terugkerende disfunctie in het fenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-fenylalanine (DOPA) metabolisme kan leiden tot een onvoldoende synthese van lichaamseiwitten en neurotransmitters. Langdurige blootstelling aan lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine in de kindertijd is in verband gebracht met een gestoorde neurologische ontwikkeling. Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalanine- en tyrosinespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is bij het gebruik van sapropterinedihydrochloride een actief management nodig van fenylalanine in de voeding en de algehele eiwitinname. Gezondheidsverstoringen Bij ziekte wordt aangeraden een arts te raadplegen omdat de bloedspiegels van fenylalanine dan kunnen stijgen. Convulsieve stoornissen Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van sapropterinedihydrochloride aan patiënten die worden behandeld met levodopa. Bij gelijktijdige toediening van levodopa en sapropterine aan patiënten met BH4-deficiëntie zijn gevallen van convulsies, verergering van convulsies, verhoogde prikkelbaarheid en geïrriteerdheid waargenomen (zie rubriek 4.5). Stopzetting van de behandeling Bij stopzetting van de behandeling kan een reboundeffect optreden, gedefinieerd als een toename van de bloedspiegels van fenylalanine tot boven het niveau van vóór de behandeling. Kaliumgehalte Sapropterine Dipharma 100 mg poeder voor drank Dit geneesmiddel bevat 0,3 mmol (11,7 mg) kalium per sachet. Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten met een verminderde nierfunctie of patiënten op een gecontroleerd kaliumdieet. Sapropterine Dipharma 500 mg poeder voor drank Dit geneesmiddel bevat 1,6 mmol (62,6 mg) kalium per sachet. Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten met een verminderde nierfunctie of patiënten op een gecontroleerd kaliumdieet.

4.1 Therapeutische indicaties Sapropterine Dipharma is geïndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassenen en kinderen van alle leeftijden met fenylketonurie (PKU), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2). Sapropterine Dipharma is tevens geïndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassenen en kinderen van alle leeftijden met tetrahydrobiopterinedeficiëntie (BH4), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Hoewel de gelijktijdige toediening met dihydrofolaatreductaseremmers (bv. methotrexaat, trimethoprim) niet is onderzocht, kunnen dergelijke geneesmiddelen het metabolisme van BH4 verstoren. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van dergelijke geneesmiddelen tijdens de behandeling met sapropterinedihydrochloride. BH4 is een cofactor voor stikstofoxidesynthetase. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van sapropterinedihydrochloride met alle geneesmiddelen die vaatverwijding, inclusief de plaatselijk toegediende, veroorzaken door beïnvloeding van het metabolisme of de werking van stikstofoxide (NO) inclusief de klassieke NO-donoren (bv. glyceryl trinitraat (GTN), isosorbide dinitraat (ISDN), natrium nitroprusside (SNP), molsidomine), fosfodiësterase type 5 (PDE-5) remmers en minoxidil. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van sapropterinedihydrochloride aan patiënten die met levodopa worden behandeld. Bij gelijktijdige toediening van levodopa en sapropterine aan patiënten met BH4- deficiëntie zijn gevallen van convulsies, verergering van convulsies, verhoogde prikkelbaarheid en geïrriteerdheid waargenomen.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Ongeveer 35% van de 579 patiënten in de leeftijd van 4 jaar en ouder die in Sapropterine Dipharma klinische studies werden behandeld met sapropterinedihydrochloride (5 tot 20 mg/kg/dag) ondervond bijwerkingen. De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en rinorroe. In een andere klinische studie ondervond ongeveer 30% van de 27 kinderen jonger dan 4 jaar die werden behandeld met sapropterinedihydrochloride (10 of 20 mg/kg/dag) bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen waren "verlaagd aminozuurgehalte" (hypofenylalaninemie), braken en rinitis. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm De volgende bijwerkingen zijn gemeld in de centrale klinische onderzoeken van Sapropterine Dipharma en in de postmarketingervaring met Sapropterine Dipharma. De volgende definities zijn van toepassing op de hierna gebruikte termen voor de frequenties: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende mate van ernst. Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Overgevoeligheidsreacties (waaronder ernstige allergische reacties) en huiduitslag Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: Hypofenylalaninemie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Hoofdpijn Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak: Rinorroe Vaak: Faryngolaryngeale pijn, verstopte neus, hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Diarree, braken, abdominale pijn, dyspepsie, nausea Niet bekend: Gastritis, oesofagitis Pediatrische patiënten De frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen waren bij kinderen in wezen vergelijkbaar met die bij volwassenen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sapropterinedihydrochloride bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de partus of de postnatale ontwikkeling. Beschikbare ziektegerelateerde maternale en/of embryofoetale risicogegevens uit de Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Samenwerkingsonderzoek naar maternale fenylketonurie) over een matig aantal zwangerschappen en levende geboorten (tussen 300 en 1000) bij vrouwen met PKU hebben aangetoond dat niet onder controle gebrachte fenylalaninespiegels hoger dan 600 μmol/l geassocieerd zijn met een zeer hoge incidentie van neurologische en cardiale afwijkingen, faciale dysmorfie en groeiafwijkingen. De bloedspiegels van fenylalanine bij de moeder moeten daarom nauwgezet worden gecontroleerd voor en tijdens de zwangerschap. Als de bloedspiegels van fenylalanine bij de moeder niet nauwgezet gecontroleerd worden voor en tijdens de zwangerschap, kan dit schadelijk zijn voor de moeder en de foetus. Bij de behandeling van deze patiëntengroep is beperking van fenylalanine in de voeding, onder toezicht van een arts, voorafgaand aan en tijdens de gehele zwangerschap de eerste keus. Het gebruik van sapropterinedihydrochloride mag alleen worden overwogen wanneer strikte dieetmaatregelen geen adequate verlaging van de bloedspiegels van fenylalanine opleveren. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Sapropterine Dipharma aan zwangere vrouwen. Borstvoeding Het is niet bekend of sapropterine of zijn metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Sapropterinedihydrochloride mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Vruchtbaarheid In preklinisch onderzoek zijn geen effecten van sapropterine op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen waargenomen.

4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling met sapropterinedihydrochloride moet opgestart en gecontroleerd worden door een arts met ervaring in de behandeling van PKU en BH4-deficiëntie. Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalaninespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is tijdens het nemen van dit geneesmiddel een actief management nodig van de fenylalanine en de totale hoeveelheid eiwitten in de voeding. Omdat HPA, veroorzaakt door PKU of door BH4-deficiëntie, een chronische aandoening is, is Sapropterine Dipharma, wanneer de behandeling eenmaal blijkt aan te slaan, bedoeld voor langdurig gebruik (zie rubriek 5.1). Dosering PKU De startdosis van sapropterinedihydrochloride bij volwassen en kinderen met PKU is 10 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal daags. De dosering wordt meestal tussen 5 tot 20 mg/kg/dag aangepast, om toereikende bloedspiegels van fenylalanine, zoals door de arts bepaald, te bereiken en te handhaven. BH4-deficiëntie De startdosis van sapropterinedihydrochloride bij volwassenen en kinderen met BH4-deficiëntie bedraagt dagelijks in totaal 2 tot 5 mg/kg lichaamsgewicht. De dosering kan worden aangepast tot maximaal 20 mg/kg/dag. Sapropterine Dipharma wordt geleverd als tabletten van 100 mg. De dagelijkse dosering die berekend wordt op basis van lichaamsgewicht dient te worden afgerond tot het dichtstbijzijnde veelvoud van 100. Een berekende dosering van bijvoorbeeld 401 tot 450 mg dient naar beneden te worden afgrond naar 400 mg, hetgeen overeenkomt met 4 tabletten. Een berekende dosering 451 mg tot 499 mg dient naar boven te worden afgerond naar 500 mg, hetgeen overeenkomt met 5 tabletten. Dosisaanpassing Behandeling met sapropterine kan de fenylalaninespiegels in het bloed verlagen tot onder het gewenste therapeutische niveau. Aanpassing van de dosis sapropterinedihydrochloride of wijziging van de inname van fenylalanine in de voeding kan noodzakelijk zijn om fenylalaninespiegels in het bloed binnen de gewenste therapeutische waarden te bereiken en in stand te houden. De fenylalanine- en tyrosinespiegels in het bloed dienen, vooral bij pediatrische patiënten, te worden getest één tot twee weken na elke dosisaanpassing en moeten daarna vaak worden gecontroleerd, onder supervisie van de behandelend arts. Als er een inadequate controle van de fenylalaninespiegels in het bloed wordt waargenomen tijdens behandeling met sapropterinedihydrochloride, moeten de therapietrouw van de patiënt en diens voeding worden beoordeeld voordat wordt overwogen de dosis sapropterine aan te passen. Stopzetting van de behandeling mag uitsluitend gebeuren onder de supervisie van een arts. Frequentere controle kan noodzakelijk zijn, aangezien de fenylalaninespiegels in het bloed kunnen stijgen. Aanpassing van het dieet kan noodzakelijk zijn om de bloedspiegels van fenylalanine binnen de gewenste therapeutische waarden te houden. Bepaling van de respons Het is van primair belang om zo vroeg mogelijk met de behandeling te beginnen om het ontstaan te voorkomen van niet-reversibele klinische verschijnselen van neurologische aandoeningen bij kinderen, en van cognitieve stoornissen en psychische aandoeningen bij volwassenen, die ontstaan door een aanhoudende toename van fenylalanine in het bloed. De respons op dit geneesmiddel wordt bepaald door een afname van fenylalanine in het bloed. De bloedspiegels van fenylalanine moeten worden gecontroleerd voor het toedienen van sapropterinedihydrochloride en 1 week na het gebruik van de aanbevolen startdosis. Als er een onvoldoende afname van fenylalanine in het bloed wordt gezien kan de dosis gedurende een maand wekelijks worden verhoogd tot maximaal 20 mg/kg/dag, waarbij de wekelijkse controle van de fenylalaninespiegels wordt voortgezet. Tijdens deze periode moet de opname van fenylalanine uit de voeding op een constant niveau worden gehandhaafd. Een voldoende respons wordt gedefinieerd als een afname van ≥ 30 procent van de bloedspiegels van fenylalanine of het bereiken van de fenylalaninespiegel die door de behandelend arts voor een individuele patiënt wordt bepaald. Patiënten die dit responsniveau niet bereiken binnen de beschreven testperiode van een maand moeten als 'non-responders' worden beschouwd. Deze patiënten dienen niet behandeld te worden met sapropterinedihydrochloride en het toedienen van sapropterinedihydrochloride dient te worden gestopt. Als de respons op het geneesmiddel eenmaal is vastgesteld kan de dosering worden aangepast naar 5 tot 20 mg/kg/dag op geleide van de behandelrespons. Het wordt aanbevolen om de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine één à twee weken na elke dosisaanpassing te bepalen en daarna regelmatig te controleren onder leiding van de behandelend arts. Patiënten die behandeld worden met sapropterinedihydrochloride dienen een beperkt fenylalalinedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, inname van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling). Speciale populatie Ouderen De veiligheid en werkzaamheid van sapropterinedihydrochloride bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van Sapropterine Dipharma aan oudere patiënten. Nier- of leverfunctiestoornis De veiligheid en werkzaamheid van sapropterinedihydrochloride bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie zijn niet vastgesteld. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Sapropterine Dipharma aan deze patiënten. Pediatrische patiënten De dosering is hetzelfde bij volwassenen, kinderen en adolescenten. Wijze van toediening Oraal gebruik. De Sapropterine Dipharma-tabletten dienen te worden toegediend tijdens de maaltijd, om opname te bevorderen. Voor patiënten met PKU dient Sapropterine Dipharma te worden toegediend als eenmalige dosis per dag op hetzelfde tijdstip, bij voorkeur in de ochtend. Voor patiënten met BH4-deficiëntie dient de totale dagelijkse dosis te worden verdeeld over 2 of 3 toedieningen verspreid over de dag. Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker water of appelsap worden geplaatst en middels roeren worden opgelost. Het kan enige minuten duren tot de tabletten zijn opgelost. Om het oplossen te versnellen kunnen de tabletten verpulverd worden. Er kunnen kleine deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn. De werkzaamheid van het geneesmiddel wordt hierdoor niet beïnvloed. De oplossing moet binnen 15 tot 20 minuten worden opgedronken. Sapropterine Dipharma oplosbare tabletten kunnen ook fijngemaakt worden en dan gemengd worden in een kleine hoeveelheid zacht voedsel, zoals appelmoes of pudding. De voorgeschreven dosis Sapropterine Dipharma oplosbare tabletten opgelost in water zoals hierboven beschreven, kan worden toegediend via een enterale voedingssonde ≥4 Fr (Franse katheterschaal). Volg de instructies van de fabrikant voor de voedingssonde om het geneesmiddel toe te dienen. Om een adequate dosering te garanderen, moet de enterale voedingssonde na toediening van de drank worden gespoeld met water. Zie rubriek 6.6 voor meer informatie. Patiënten met een lichaamsgewicht vanaf 20 kg Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met 60 tot 240 ml water of appelsap middels roeren worden opgelost. Kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg De maatbekertjes die noodzakelijk zijn voor dosering bij kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg (d.w.z. een maatbekertje voor geneesmiddelen met maatverdeling voor 20, 40, 60, 80 ml; doseerspuiten voor orale toediening van 10 ml en 20 ml met maatverdeling per 1 ml) worden niet meegeleverd in de Sapropterine Dipharma-verpakking. Deze hulpmiddelen worden geleverd aan de gespecialiseerde, pediatrische centra voor aangeboren afwijkingen van het metabolisme en moeten worden verstrekt aan de zorgverleners van de patiënten. Afhankelijk van de dosis (in mg/kg/dag) dient het juiste aantal tabletten te worden opgelost in een volume water of appelsap, zoals is aangegeven in tabellen 1-4, waarbij het volume van de toe te dienen oplossing wordt berekend op basis van de voorgeschreven totale dagdosis. Het voorgeschreven aantal tabletten voor een dosis van 2, 5, 10 en 20 mg/kg/dag dient in een beker (met de juiste maatverdeling voor 20, 40, 60 en 80 ml) te worden geplaatst met de hoeveelheid water of appelsap die is aangegeven in de tabellen 1-4, waarna moet worden geroerd totdat de tabletten zijn opgelost. Voor doseringen gelijk aan 100 mg en veelvouden van 100 mg mogen de oplosbare tabletten ook gemengd worden in een kleine hoeveelheid zacht voedsel, zoals appelmoes of pudding. Indien slechts een gedeelte van deze oplossing hoeft te worden toegediend, dient een doseerspuit voor orale toediening te worden gebruikt om het toe te dienen volume oplossing op te zuigen. De oplossing kan dan worden overgebracht naar een ander maatbekertje voor toediening van het geneesmiddel. Voor kleine kinderen kan een doseerspuit voor orale toediening worden gebruikt. Een doseerspuit voor orale toediening van 10 ml moet worden gebruikt wanneer volumes ≤ 10 ml worden toegediend en een doseerspuit voor orale toediening van 20 ml wanneer volumes > 10 ml worden toegediend. Tabel 1: Doseringstabel 2 mg/kg per dag, voor kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg Gewicht (kg) Totale dosis (mg/dag) Aantal op te lossen tabletten (uitsluitend sterkte van 100 mg) Volume om in op te lossen (ml) Toe te dienen volume oplossing (ml)* 2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 11 22 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32 Weerspiegelt de hoeveelheid voor de dagelijkse totale dosis. Gooi ongebruikte oplossing binnen 20 minuten weg voor tabletoplossing. Tabel 2: Doseringstabel 5 mg/kg per dag, voor kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg Gewicht (kg) Totale dosis (mg/dag) Aantal op te lossen tabletten (uitsluitend sterkte van 100 mg) Volume om in op te lossen(ml) Toe te dienen volume oplossing (ml) 2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40 Weerspiegelt de hoeveelheid voor de dagelijkse totale dosis. Gooi ongebruikte oplossing binnen 20 minuten weg voor tabletoplossing. Tabel 3: Doseringstabel 10 mg/kg per dag, voor kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg Gewicht (kg) Totale dosis (mg/dag) Aantal op te lossen tabletten (uitsluitend sterkte van 100 mg) Volume om in op te lossen (ml) Toe te dienen volume oplossing (ml) 2 20 1 20 4 3 30 1 20 6 4 40 1 20 8 5 50 1 20 10 6 60 1 20 12 7 70 1 20 14 8 80 1 20 16 9 90 1 20 18 10 100 1 20 20 11 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40 Weerspiegelt de hoeveelheid voor de dagelijkse totale dosis. Gooi ongebruikte oplossing binnen 20 minuten weg voor tabletoplossing Tabel 4: Doseringstabel 20 mg/kg per dag, voor kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg Gewicht (kg) Totale dosis(mg/dag) Aantal op te lossen tabletten (uitsluitend sterkte van 100 mg) Volume om in op te lossen (ml) Toe te dienen volume oplossing (ml) 2 40 1 20 8 3 60 1 20 12 4 80 1 20 16 5 100 1 20 20 6 120 2 40 24 7 140 2 40 28 8 160 2 40 32 9 180 2 40 36 10 200 2 40 40 11 220 3 60 44 12 240 3 60 48 13 260 3 60 52 14 280 3 60 56 15 300 3 60 60 16 320 4 80 64 17 340 4 80 68 18 360 4 80 72 19 380 4 80 76 20 400 4 80 80 *Weerspiegelt de hoeveelheid voor de dagelijkse totale dosis. Gooi ongebruikte oplossing binnen 20 minuten weg voor tabletoplossing Voor het reinigen dient de plunjer uit de cilinder van de doseerspuit voor orale toediening te worden verwijderd. Beide delen van de doseerspuit voor orale toediening en het maatbekertje voor geneesmiddelen moeten met warm water worden gespoeld en aan de lucht worden gedroogd. Wanneer de doseerspuit voor orale toediening droog is, dient de plunjer te worden teruggeplaatst in de cilinder. De doseerspuit voor orale toediening en het maatbekertje dienen te worden bewaard voor een volgend gebruik