Zometa 4mg/100ml Opl Voor Infusie 100ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Patiënten dienen te worden geëvalueerd alvorens Zometa wordt toegediend om te verzekeren dat zij een voldoende hoeveelheid lichaamsvocht hebben. Het toedienen van teveel vocht dient vermeden te worden bij patiënten met risico op hartfalen. Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium, fosfaat en magnesium dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd na aanvang van de therapie met Zometa. Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een kortdurende aanvullende behandeling noodzakelijk zijn. Onbehandelde hypercalciëmie-patiënten vertonen over het algemeen een bepaalde mate van nierinsufficiëntie, en daarom dient te worden overwogen de nierfunctie zorgvuldig te volgen. Zometa bevat hetzelfde werkzaam bestanddeel als Aclasta (zoledroninezuur). Patiënten die behandeld worden met Zometa mogen niet gelijktijdig behandeld worden met Aclasta of enig ander bisfosfonaat omdat de gecombineerde effecten van deze middelen niet bekend zijn. Nierinsufficiëntie Patiënten met TIH en met tekenen van verslechtering van de nierfunctie dienen op de gepaste wijze geëvalueerd te worden, in overweging nemend of de mogelijke voordelen van een behandeling met Zometa opwegen tegen de mogelijke risico's. Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2–3 maanden waarneembaar is. Zometa is in verband gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van Zometa en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis van 4 mg zoledroninezuur toe te dienen over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie toch optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Verhogingen van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van Zometa in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent. De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis Zometa. Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die tekenen vertonen van verslechterde nierfunctie gedurende de behandeling, mag Zometa niet meer worden toegediend. Zometa mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot beneden 10 % boven de basislijn. De behandeling met Zometa moet worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling. Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek gedefinieerd als serumcreatinine ≥400 µmol/l of ≥4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en ≥265 µmol/l of ≥3,0 mg/dl voor patiënten met kanker respectievelijk botmetastasen) bij aanvang en slechts beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij aanvang (creatinineklaring <30 ml/min), is het gebruik van Zometa bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie niet aanbevolen. Leverinsufficiëntie Gezien het feit dat er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven. Osteonecrose Osteonecrose van het kaakbeen Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) werd soms gerapporteerd in klinische studies bij patiënten die met Zometa behandeld worden. Postmarketing ervaring en de literatuur suggereren een hogere frequentie van ONJ-rapporten op basis van het type tumor (gevorderde borstkanker, multipel myeloom). Een studie toonde aan dat ONJ hoger was bij myelomapatiënten in vergelijking met andere kankers (zie rubriek 5.1). De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen open wonden aan het weke weefsel in de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde en een individuele risico-baten�analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren. Met de volgende risicofactoren moet rekening gehouden worden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONJ wordt geëvalueerd voor een individuele persoon: - De potentie van het bisfosfonaat (hoger risico voor zeer krachtige verbindingen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat. - Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken. - Gelijktijdige behandelingen: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5), radiotherapie aan hoofd en nek, corticosteroïden. - Ziektegeschiedenis van tandaandoeningen, gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend kunstgebit. Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met Zometa een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van zoledroninezuur. Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie een tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert. Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk. Osteonecrose van andere anatomische plaatsen Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samengang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden. Bijkomend zijn er ook sporadische meldingen van osteonecrose op andere plaatsen, met inbegrip van de heup en de femur. Dit werd voornamelijk gemeld bij volwassen kankerpatiënten behandeld met Zometa. Pijn van het skeletspierstelsel Tijdens post-marketing ervaring zijn ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts-, en/of spierpijn gerapporteerd bij patiënten die Zometa kregen toegediend. Deze meldingen waren echter weinig frequent. De tijd tot het eerste optreden van symptomen varieerde van één dag tot verschillende maanden na het starten van de behandeling. Bij de meeste patiënten trad verlichting van de symptomen op na het stopzetten van de behandeling. Bij een deelgroep traden de symptomen opnieuw op wanneer Zometa of een ander bisfosfonaat opnieuw werd toegediend. Atypische femurfracturen Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt. Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur. Hypocalciëmie Hypocalciëmie is gemeld bij patiënten behandeld met Zometa. Hartritmestoornissen en neurologische bijwerkingen (zoals convulsies, hypo-esthesie en tetanie) zijn gemeld als gevolg van gevallen van ernstige hypocalciëmie. Gevallen van ernstige hypocalciëmie waarbij ziekenhuisopname vereist was zijn gemeld. In sommige gevallen kan de hypocalciëmie levensbedreigend zijn (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer Zometa gelijktijdig toegediend wordt met geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, aangezien ze een synergistisch effect kunnen vertonen, resulterend in een ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5). Serum calcium moet worden bepaald en hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vóór het starten van de behandeling met Zometa. Patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D supplementen krijgen. Zometa bevat natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is. Indien echter een gewone zoutoplossing (0,9% w/v natriumchloride-oplossing) gebruikt wordt voor de verdunning van Zometa voorafgaand aan de toediening, zal de dosis toegediend natrium hoger zijn.

• Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot
  • pathologische botfracturen
  • compressie van het ruggenmerg
  • radiotherapie of chirurgie van het bot
  • Tumor-geïnduceerde hypercalciëmi

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie In klinische studies werd Zometa gelijktijdig toegediend met veel gebruikte anti-kankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat klinisch zichtbare interacties voorkwamen. Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan plasma-eiwitten en remt humane P450 enzymen niet in vitro (zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactiestudies uitgevoerd. Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met aminoglycosiden, calcitonine of lisdiuretica, aangezien deze stoffen een additief effect kunnen vertonen, resulterend in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig (zie rubriek 4.4). Voorzichtigheid is geboden wanneer Zometa samen met andere potentieel nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt. Eveneens zou aandacht moeten worden besteed aan de mogelijkheid van het ontwikkelen van een hypomagnesiëmie tijdens de behandeling. Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen wanneer Zometa wordt gebruikt in combinatie met thalidomide. Voorzichtigheid is geboden als Zometa wordt toegediend met anti-angiogene geneesmiddelen aangezien een toename van de incidentie van ONJ is waargenomen bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met deze geneesmiddelen.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Binnen drie dagen na toediening van Zometa, werd een acutefasereactie vaak gemeld. De symptomen omvatten botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie, stijfheid en artritis met daaropvolgend gewrichtszwelling; deze symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). De belangrijke geïdentificeerde risico's met Zometa binnen de goedgekeurde indicaties zijn: nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acutefasereactie, hypocalciëmie, atriumfibrillatie, anafylaxie, interstitiële longziekten. De frequentie van elk van deze geïdentificeerde risico's wordt weergegeven in Tabel 1. Getabelleerde lijst van bijwerkingen De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 1, werden verzameld uit klinische studies en postmarketingmeldingen, na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur: Tabel 1 Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende definities: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: Anemie Soms: Trombocytopenie, leukopenie Zelden: Pancytopenie Immuunsysteemaandoeningen Soms: Overgevoeligheidsreacties Zelden: Angioneurotisch oedeem Psychische stoornissen Soms: Angst, slaapstoornissen Zelden: Verwardheid Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Hoofdpijn Soms: Duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo-esthesie, hyperesthesie, beven, slaperigheid Zeer zelden: Convulsies, hypo-esthesie en tetanie (secundair aan hypocalciëmie) Oogaandoeningen Vaak: Conjunctivitis Soms: Troebel zicht, scleritis en orbitale ontsteking Zelden: Uveïtis Zeer zelden: Episcleritis Hartaandoeningen Soms: Hypertensie, hypotensie, atriumfibrillatie, hypotensie leidend tot syncope of circulatoire collaps Zelden: Bradycardie, hartritmestoornissen (secundair aan hypocalciëmie) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Dyspnoe, hoest, bronchoconstrictie Zelden: Interstitiële longaandoening Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Misselijkheid, braken, verminderde eetlust Soms: Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en maculaire rash), verhoogd zweten Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn Soms: Spierspasmen, osteonecrose van de kaak Zeer zelden: Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (bijwerking van de bisfosfonaatklasse) en van andere anatomische plaatsen met inbegrip van de femur en de heup. Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: Nierinsufficiëntie Soms: Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie Zelden: Verworven Fanconi-syndroom Niet bekend: Tubulo-interstitiële nefritis Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, spierstijfheid, malaise en flushing) Soms: Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter hoogte van de injectieplaats (inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn in de borststreek, gewichtstoename, anafylactische reactie/shock, netelroos Zelden: Artritis en gewrichtszwelling als een symptoom van de acutefasereactie Onderzoeken Zeer vaak: Hypofosfatemie Vaak: Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, hypocalciëmie Soms: Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie Zelden: Hyperkaliëmie, hypernatriëmie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Nierfunctiestoornis Zometa is geassocieerd met meldingen van nierfunctiestoornissen. In een gepoolde analyse van veiligheidsgegevens uit de registratiestudies van Zometa voor de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren, was de frequentie van nierfunctiestoornissen als bijwerking waarvan wordt vermoed dat het gerelateerd is aan Zometa (bijwerkingen) als volgt: multiple myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%), borstkanker (4,3%), longtumoren en andere solide tumoren (3,2%). Factoren die de kans op verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande nierfunctiestoornis, meervoudige cycli van Zometa of andere bisfosfonaten, alsook het gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen of het toepassen van een kortere infusietijd dan de huidig aanbevolen infusietijd. Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gemeld bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur (zie rubriek 4.4). Osteonecrose van de kaak Gevallen van osteonecrose (van het kaakbeen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals Zometa (zie rubriek 4.4). Vele van deze patiënten werden gelijktijdig behandeld met chemotherapie en corticosteroïden en vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis. Het merendeel van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten volgend op een tandextractie of een andere tandheelkundige ingreep. Atriumfibrillatie In één 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en de veiligheid van zoledroninezuur 5 mg één keer per jaar onderzocht versus placebo bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), was de algemene incidentie van atriumfibrillatie 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. Het aantal voorvallen van atriumfibrillatie als ernstige bijwerking was 1,3% (51 van de 3.862) en 0,6% (22 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. De onevenwichtigheid waargenomen in deze studie werd niet waargenomen in andere studies met zoledroninezuur, waaronder die met Zometa (zoledroninezuur) 4 mg om de 3-4 weken bij kankerpatiënten. Het mechanisme achter deze verhoogde incidentie van atriumfibrillatie in deze ene studie is niet bekend. Acutefasereactie Deze bijwerking bestaat uit een groep symptomen die koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in de extremiteiten, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis met daaropvolgend gewrichtszwelling omvat. Het begint ≤3 dagen na de infusie van Zometa en de reactie wordt ook omschreven als "griepachtige" of "post-dosis" symptomen. Atypische femurfracturen Tijdens post-marketing ervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam): Atypische subtrochantere en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse). Hypocalciëmie-gerelateerde bijwerkingen Hypocalciëmie een belangrijk geïdentificeerd risico van Zometa in de goedgekeurde indicaties. Op basis van de evaluatie van zowel gevallen in klinische studies als postmarketinggevallen is er voldoende bewijsmateriaal om een verband tussen de behandeling met Zometa, het gerapporteerde voorkomen van hypocalciëmie en de secundaire ontwikkeling van hartritmestoornissen te ondersteunen. Verder is er bewijs voor een verband tussen hypocalciëmie en secundaire neurologische verschijnselen die werden gemeld in deze gevallen, met inbegrip van convulsies, hypo-esthesie en tetanie (zie rubriek 4.4). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
• Het geven van borstvoeding

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Uit voortplantingsstudies bij dieren met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zometa dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om niet zwanger te worden. Borstvoeding Het is niet bekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Zometa is gecontra�indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid De mogelijke nadelige effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1- generatie werden onderzocht bij ratten. Dit resulteerde in buitensporige farmacologische effecten waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de inhibitie van de metabolisering van skeletcalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie, een klasseneffect van bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.

Volwassenen

• Aanbevolen dosering: 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken
• Een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE vitamine D ook toedienen
• Aanbevolen dosering: enkelvoudige dosis 4 mg zoledroninezuur

Toedieningswijze

• 15 minuten durend intraveneus infuus
• Verdun in 100 ml steriele 0,9 % g/v natriumchloride-oplossing of 5 % g/v glucose-oplossing
• Gereconstitueerde Zometa-oplossing mag niet worden gemengd met calcium of met andere infusieoplossingen die divalente kationen bevatten zoals Ringer's oplossing en moet toegediend worden als een enkelvoudige intraveneuze oplossing via een afzonderlijke infusielijn