Advate 250 Ui Pulv+solv Sol Inj 2ml(125iu/ml)+kit

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé, de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie. En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré. En raison de la baisse de volume d'injection d'ADVATE reconstitué dans 2 mL d'eau pour préparations injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l'injection en cas de réaction d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l'injection d'ADVATE reconstitué dans 2 mL d'eau pour préparations injectables stérilisée, en particulier chez l'enfant. Inhibiteurs L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurés en Unités Bethesda (UB) par mL de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque est le plus élevé au cours des 50 premiers jours d'exposition, mais il persiste tout au long de la vie bien qu'il soit peu fréquent. La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu'un titre élevé d'inhibiteurs. De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII. Administration incorrecte d'ADVATE L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué avec 2 mL d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères au niveau du site d'injection, telles que des contusions et un érythème. Événements cardiovasculaires Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution par facteur VIII peut accroître le risque cardiovasculaire. Complications liées au cathéter Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte. Considérations liées à l'excipient Sodium Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament. Population pédiatrique La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

Hémophilie A

Traitement et prophylaxie des saignements chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

Chaque flacon contient nominalement 1500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 300 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4 520-11 300 UI/mg de protéine. L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction Aucune interaction des produits à base de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec d'autres médicaments n'a été rapportée.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil d'innocuité Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre. Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et au site de perfusion, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, impatience, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, sibilances) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc). L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d'hypersensibilité. Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE (voir rubrique 5.1). Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie. Tableau de résumé des effets indésirables Le tableau 2 présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés, conformément à la classification des systèmes d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé). La fréquence a été évaluée selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés Norme MedDRA Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Fréquence des effets indésirablesa Infections et infestations Grippe Peu fréquent Laryngite Peu fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Inhibition du facteur VIII Peu fréquent (PPT)b Très fréquent (PUP)b Lymphangite Peu fréquent Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique* Fréquence indéterminée Hypersensibilitéc* Fréquence indéterminée Affection du système nerveux Maux de tête Fréquent Vertiges Peu fréquent Troubles de la mémoire Peu fréquent Syncope Peu fréquent Tremblements Peu fréquent Migraine Peu fréquent Dysgueusie Peu fréquent Affections oculaires Inflammation oculaire Peu fréquent Affections cardiaques Palpitations Peu fréquent Affections vasculaires Hématomes Peu fréquent Bouffées de chaleur Peu fréquent Pâleur Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnées Peu fréquent Affections gastro-intestinales Diarrhées Peu fréquent Douleur abdominale haute Peu fréquent Nausées Peu fréquent Vomissements Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit Peu fréquent Rash Peu fréquent Hyperhidrose Peu fréquent Urticaire Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Pyrexie Fréquent Œdème périphérique Peu fréquent Douleur thoracique Peu fréquent Inconfort thoracique Peu fréquent Frissons Peu fréquent Etat anormal Peu fréquent Hématome au site de ponction vasculaire Peu fréquent Fatigue* Fréquence indéterminée Réaction au site d'injection* Fréquence indéterminée Malaise* Fréquence indéterminée Investigations Augmentation du nombre de monocytes Peu fréquent Diminution du facteur VIII de coagulationd Peu fréquent Diminution de l'hématocrite Peu fréquent Test biologique anormal Peu fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Complication post-procédure Peu fréquent Hémorragie post-procédure Peu fréquent Réaction sur le site de l'intervention Peu fréquent a) Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418) dans les études cliniques, à l'exception des effets indésirables identifiés dans le cadre de la surveillace post-commercialisation, marqués d'un *. b) La fréquence est déterminée d'après des études portant sur tous les produits facteur VIII menées auprès de patients atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités précédemment (previously-untreated patients). c) Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous. d) La diminution inattendue de l'activité coagulante du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la clairance sont revenues à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives. Description de certains effets indésirables Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l'étude. Hypersensibilité Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésies, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit. Population pédiatrique La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes. Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Réaction allergique connue aux protéines de hamster ou de souris.

Aucune étude de reproduction animale n'a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Hémorragies et chirurgie

• La posologie et la durée du traitement de substitution dépend de la sévérité de la déficience en facteur VIII, du site et de la gravité de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
• Une table avec les valeurs de référence est reprise dans la notice.

Prophylaxie à long terme

• Adultes et enfants > 6 ans: 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
• Enfants < 6 ans: 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.
• Le développement d'inhibiteurs de facteur VIII doit être surveillé chez les patients car les taux d'activité plasmatique du facteur VIII souhaités peuvent ne pas être atteints.

Mode d'administration

• Administration intraveineuse avec une seringue Luer-Lock.
• Vitesse d'administration: max. 10 ml/min.
• La solution doit être reconstituée avec l'eau stérile pour préparations injectables et le dispositif de reconstitution fournis.
• Elle doit être utilisée dans les trois heures après la reconstitution et ne doit pas être conservée dans un réfrigérateur après reconstitution.
• La reconstitution et l'administration doivent être réalisées selon la technique aseptique décrite dans la notice.