Saxenda Orifarm 6mg/ml Sol Inj Stylo Prer. 5x3ml

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Aspiration pulmonaire en association avec une anesthésie générale ou une sédation profonde Des cas d'aspiration pulmonaire du contenu gastrique ont été signalés chez des patients recevant des agonistes des récepteurs du GLP-1 subissant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Par conséquent, le risque accru de contenu gastrique résiduel en raison du retard de vidange gastrique (voir rubrique 4.8) doit être pris en considération avant de réaliser des procédures impliquant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Patients présentant une insuffisance cardiaque Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe IV New York Heart Association (NYHA). L'utilisation du liraglutide n'est donc pas recommandée chez ces patients. Populations particulières La sécurité et l'efficacité du liraglutide dans le contrôle du poids n'ont pas été établies chez les patients : – âgés de 75 ans ou plus, – traités par d'autres produits utilisés pour contrôler le poids, – présentant une obésité secondaire à des troubles endocrinologiques, à des troubles alimentaires ou à des traitements médicamenteux susceptibles d'entraîner une prise de poids, – présentant une insuffisance rénale sévère, – présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2). Comme le liraglutide n'a pas fait l'objet d'investigations dans le contrôle du poids chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). L'expérience chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin et une gastroparésie diabétique est limitée. L'utilisation du liraglutide n'est pas recommandée chez ces patients car elle est associée à des réactions indésirables gastro-intestinales passagères telles que nausées, vomissements et diarrhées. Pancréatite Des cas de pancréatites aigues ont été observés lors de l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP�1. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le liraglutide doit être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée, le liraglutide ne doit pas être réadministré. Cholélithiase et cholécystite Lors des essais cliniques dans le contrôle du poids, une fréquence plus élevée des cas de cholélithiase et de cholécystite a été observée chez les patients traités par le liraglutide que chez les patients sous placebo. Le fait qu'une perte de poids importante puisse augmenter le risque de cholélithiase et donc de cholécystite n'expliquait que partiellement leur fréquence accrue dans le groupe traité par le liraglutide. La cholélithiase et la cholécystite peuvent conduire à une hospitalisation et une cholécystectomie. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la cholélithiase et de la cholécystite. Maladie thyroïdienne Lors des essais cliniques sur le diabète de type 2, des évènements indésirables thyroïdiens, tel qu'un goitre, ont été rapportés en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Le liraglutide doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie thyroïdienne. Fréquence cardiaque Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée avec le liraglutide lors des essais cliniques (voir rubrique 5.1). La fréquence cardiaque doit être contrôlée à intervalles réguliers conformément à la pratique clinique habituelle. Les patients doivent être informés des symptômes associés à une augmentation du rythme cardiaque (palpitations ou sensations d'emballement du cœur à l'état de repos). Le traitement par le liraglutide doit être arrêté chez les patients qui présentent une élévation durable cliniquement significative de la fréquence cardiaque au repos. Déshydratation Des signes et des symptômes de déshydratation, incluant une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés chez des patients traités par des agonistes des récepteurs du GLP-1. Les patients traités par liraglutide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation liée aux effets indésirables gastro-intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique. Hypoglycémie chez les patients ayant un diabète de type 2 Les patients ayant un diabète de type 2 traités par le liraglutide en association à une insuline et/ou à un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter une augmentation du risque d'hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose d'insuline et/ou du sulfamide hypoglycémiant. Population pédiatrique Des épisodes d'hypoglycémie cliniquement significative ont été rapportés chez des adolescents (≥ 12 ans) traités par le liraglutide. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de l'hypoglycémie et de la conduite à tenir. Hyperglycémie chez les patients ayant un diabète traité à l'insuline Chez les patients diabétiques, Saxenda ne doit pas être utilisé comme un substitut à l'insuline. Une acidocétose diabétique a été rapportée chez des patients insulino-dépendants après un arrêt brutal du traitement ou une réduction de la dose d'insuline (voir rubrique 4.2). Excipients Saxenda contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose ; le médicament est donc essentiellement " sans sodium ".

4.1 Indications thérapeutiques Adultes Saxenda est indiqué en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activité physique dans le contrôle du poids chez des patients adultes ayant un Indice de Masse Corporelle (IMC) initial : • ≥ 30 kg/m² (obésité), ou • ≥ 27 kg/m² et < 30 kg/m² (surpoids) en présence d'au moins un facteur de comorbidité lié au poids tel qu'une dysglycémie (prédiabète ou diabète de type 2), une hypertension artérielle, une dyslipidémie ou un syndrome d'apnée obstructive du sommeil. Le traitement par Saxenda doit être interrompu après 12 semaines à la dose de 3,0 mg/jour si les patients n'ont pas perdu au moins 5 % de leur poids initial. Adolescents (≥ 12 ans) Saxenda peut être utilisé en complément d'une alimentation saine et d'une augmentation de l'activité physique dans le contrôle du poids chez des patients adolescents à partir de 12 ans ayant : • une obésité (correspondant à un IMC ≥ 30 kg/m² chez les adultes selon les seuils internationaux)* et • un poids corporel supérieur à 60 kg. Le traitement par Saxenda doit être interrompu et réévalué si les patients n'ont pas perdu au moins 4 % de leur IMC ou de leur Z-score d'IMC après 12 semaines à la dose de 3,0 mg/jour ou à la dose maximale tolérée. * Seuils d'IMC selon l'IOTF pour l'obésité en fonction du sexe entre 12 et 18 ans (voir tableau 1), en accord avec le plan de l'étude 4180, voir la rubrique 5.1. Enfants (de 6 à < 12 ans) Saxenda est indiqué en complément d'une alimentation saine et d'une augmentation de l'activité physique dans le contrôle du poids chez les enfants âgés de 6 à <12 ans ayant • une obésité (IMC ≥ 95e percentile)* et • un poids corporel ≥ 45 kg Le traitement par Saxenda doit être interrompu et réévalué si les patients n'ont pas perdu au moins 4 % de leur IMC ou de leur Z-score d'IMC après 12 semaines à la dose de 3,0 mg/jour ou à la dose maximale tolérée. *Les seuils de l'IMC du CDC pour l'obésité (≥ 95e percentile) par sexe pour les enfants de 6 à < 12 ans (voir tableau 2), en accord avec le plan de l'étude 4392, voir rubrique 5.1.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions In vitro, le liraglutide a montré un très faible potentiel d'interaction pharmacocinétique avec d'autres principes actifs se liant au cytochrome P450 (CYP) ou aux protéines plasmatiques. Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide est susceptible d'influencer l'absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Les études d'interaction n'ont pas mis en évidence de retard d'absorption cliniquement significatif et aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire. Des études d'interaction ont été réalisées avec 1,8 mg de liraglutide. L'effet sur la vitesse de vidange gastrique était équivalent pour le liraglutide 1,8 mg et pour le liraglutide 3,0 mg (paracétamol ASC0- 300 min). Quelques patients traités par le liraglutide ont signalé au moins un épisode diarrhéique sévère. La diarrhée peut influencer l'absorption concomitante des médicaments pris par voie orale. Warfarine et autres dérivés de la coumarine Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Une interaction cliniquement significative avec des principes actifs peu solubles ou à marge thérapeutique étroite comme la warfarine ne peut être exclue. Lors de l'initiation du traitement par le liraglutide chez les patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est recommandé de surveiller plus fréquemment le Rapport Normalisé International (INR). Paracétamol (acétaminophène) Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale au paracétamol après administration d'une dose unique de 1 000 mg. La Cmax du paracétamol a diminué de 31 % et le tmax médian a été retardé jusqu'à 15 min. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas de prise concomitante de paracétamol. Atorvastatine Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale à l'atorvastatine après administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire en cas d'administration avec du liraglutide. Avec le liraglutide, la Cmax de l'atorvastatine a diminué de 38 % et le tmax médian a été retardé, passant de 1 h à 3 h. Griséofulvine Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale à la griséofulvine après administration d'une dose unique de 500 mg de griséofulvine. La Cmax de la griséofulvine a augmenté de 37 % alors que le tmax médian n'a pas changé. Aucun ajustement de la dose de griséofulvine et des autres composés à solubilité faible et perméabilité élevée n'est nécessaire. Digoxine Après administration d'une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l'ASC de la digoxine a été réduite de 16 % et la Cmax a diminué de 31 %. Le tmax médian de la digoxine a été retardé, passant de 1 h à 1,5 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement de la dose de la digoxine n'est nécessaire. Lisinopril Après administration d'une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l'ASC du lisinopril a été réduite de 15 % et la Cmax a diminué de 27 %. Avec le liraglutide, le tmax médian du lisinopril a été retardé, passant de 6 h à 8 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement de la dose du lisinopril n'est nécessaire. Contraceptifs oraux Après administration d'une dose unique d'un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la Cmax de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 12 % et 13 % respectivement. Pour les deux composés, le tmax a été retardé de 1,5 h avec le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition totale à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel n'a été observé. Il n'est pas attendu de modification de l'effet contraceptif lors d'une administration concomitante avec le liraglutide. Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Résumé du profil de sécurité : La sécurité de Saxenda a été évaluée au cours de 5 essais en double aveugle, contrôlés versus placebo dans lesquels ont été inclus 5 813 patients adultes avec un surpoids ou une obésité présentant au moins une comorbidité liée au poids. Dans l'ensemble, les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées lors du traitement par Saxenda étaient les réactions gastro-intestinales (67,9 %) (voir rubrique " Description de certaines réactions indésirables "). Liste tabulée des réactions indésirables Le tableau 4 répertorie les réactions indésirables observées chez les adultes. Les réactions indésirables sont listées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10 ); fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 4 Réactions indésirables rapportées chez les adultes Classes de systèmes d'organes MedDRA Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie* Déshydratation Affections psychiatriques Insomnie** Affections du système nerveux Maux de tête Vertiges Dysgueusie Affections cardiaques Tachycardie Affections gastro-intestinales Nausées Vomissements Diarrhées Constipation Sécheresse buccale Dyspepsie Gastrite Reflux gastro-œsophagien Douleur abdominale haute Flatulences Éructation Distension abdominale Pancréatite*** Vidange gastrique retardée**** Obstruction intestinale† Affections hépatobiliaires Lithiase biliaire *** Cholécystite*** Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée Urticaire Amyloïdose cutanée Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Insuffisance rénale Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions au site d'injection Asthénie Fatigue Malaise Investigations Lipase augmentée Amylase augmentée * *Hypoglycémie (basée sur les symptômes rapportés par les patients eux-mêmes et non confirmée par une mesure de la glycémie) rapportée chez les patients ne présentant pas de diabète de type 2 traités par Saxenda en association à un régime alimentaire et de l'activité physique. Voir rubrique " Description de certaines réactions indésirables " pour plus d'informations. **L'insomnie a été principalement observée pendant les 3 premiers mois de traitement. ***Voir rubrique 4.4. ****issu d'essais cliniques contrôlés de phase 2, 3a et 3b. †Effets indésirables issus des sources post-commercialisation Description de certaines réactions indésirables Hypoglycémie chez les patients ne présentant pas de diabète de type 2 Lors des essais cliniques menés chez des patients obèses ou en surpoids sans diabète de type 2 et traités par Saxenda en association à un régime alimentaire et de l'activité physique, aucun événement hypoglycémique sévère (nécessitant l'intervention d'un tiers) n'a été rapporté. Des symptômes d'hypoglycémie ont été rapportés par 1,6 % des patients traités par Saxenda et par 1,1 % des patients du groupe placebo ; néanmoins, ces événements n'ont pas été confirmés par une mesure de la glycémie. La majorité de ces événements était d'intensité légère. Hypoglycémie chez les patients ayant un diabète de type 2 Lors d'un essai clinique mené chez des patients obèses ou en surpoids ayant un diabète de type 2 et traités par Saxenda en association à un régime alimentaire et de l'activité physique, une hypoglycémie sévère (nécessitant l'intervention d'un tiers) a été rapportée par 0,7 % des patients traités par Saxenda et uniquement chez les patients traités de façon concomitante par sulfamide hypoglycémiant. De plus, chez ces patients, une hypoglycémie symptomatique documentée a été rapportée par 43,6 % des patients traités par Saxenda et par 27,3 % des patients recevant un placebo. Parmi les patients qui ne prenaient pas de traitement concomitant par sulfamide hypoglycémiant, 15,7 % des patients traités par Saxenda et 7,6 % des patients recevant un placebo ont rapporté des événements hypoglycémiques symptomatiques documentés (définis par une glycémie ≤ 3,9 mmol/l et la présence de symptômes). Hypoglycémie chez les patients ayant un diabète de type 2 traités par une insuline Lors d'un essai clinique mené chez des patients obèses ou en surpoids ayant un diabète de type 2 et traités par une insuline et liraglutide 3,0 mg/jour en association à un régime alimentaire, de l'activité physique et jusqu'à 2 antidiabétiques oraux, une hypoglycémie sévère (nécessitant l'intervention d'un tiers) a été rapportée par 1,5 % des patients traités par liraglutide 3,0 mg/jour. Dans cette étude, une hypoglycémie symptomatique documentée (définie par une glycémie ≤ 3,9 mmol/l et la présence de symptômes) a été rapportée par 47,2 % des patients traités par liraglutide 3,0 mg/jour et par 51,8 % des patients recevant un placebo. Parmi les patients traités de façon concomitante par sulfamide hypoglycémiant, 60,9 % des patients traités par liraglutide 3,0 mg/jour et 60,0 % des patients recevant un placebo ont rapporté des événements hypoglycémiques symptomatiques documentés.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité au liraglutide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse Il existe des données limitées concernant l'utilisation du liraglutide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Le liraglutide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par le liraglutide devra être arrêté. Allaitement On ne sait pas si le liraglutide est excrété dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3). En raison du manque d'expérience, Saxenda ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes
La dose initiale est de 0,6 mg une fois par jour. La dose doit être augmentée jusqu'à 3,0 mg une fois par jour, par paliers de 0,6 mg espacés d'au moins une semaine, pour améliorer la tolérance gastro-intestinale (voir tableau 2). Si l'augmentation à la dose supérieure n'est pas tolérée pendant deux semaines consécutives, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Une dose quotidienne supérieure à 3,0 mg n'est pas recommandée.

Tableau 2 Schéma d'augmentation de la dose

Dose Semaines

Augmentation de la
dose sur 4 semaines

0,6 mg 1
1,2 mg 1
1,8 mg 1
2,4 mg 1

Dose d'entretien 3,0 mg

Adolescents (≥ 12 ans)

Pour les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, un schéma d'escalade de dose similaire à celui utilisé pour les adultes doit être appliqué (voir tableau 2). La dose doit être augmentée jusqu'à 3,0 mg (dose d'entretien) ou jusqu'à la dose maximale tolérée. Une dose quotidienne supérieure à 3,0 mg n'est pas recommandée.

Doses oubliées
Si une dose est oubliée dans les 12 heures qui suivent l'heure d'administration habituelle, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. S'il reste moins de 12 heures avant la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit reprendre la dose suivante prévue selon le schéma d'administration quotidienne. Une dose supplémentaire ou une dose plus importante ne doit pas être prise pour compenser la dose oubliée.

Patients ayant un diabète de type 2
Saxenda ne doit pas être utilisé en association à un autre agoniste des récepteurs du GLP-1.

Au début du traitement par Saxenda, une réduction de la dose d'insuline ou des sécrétagogues de l'insuline (tels que les sulfamides hypoglycémiants) administrés de façon concomitante doit être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie.