Trajenta 5mg Comp 30

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Générales La linagliptine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique. Hypoglycémie La linagliptine seule a montré une incidence des hypoglycémies comparable au placebo. Au cours des études cliniques avec la linagliptine, administrée en association avec des médicaments qui n'entraînent habituellement pas d'hypoglycémie (metformine), les taux d'hypoglycémies rapportés avec la linagliptine étaient similaires à ceux des patients sous placebo. Lorsque la linagliptine était associée à un sulfamide hypoglycémiant (avec un traitement de fond par la metformine), l'incidence des hypoglycémies était supérieure par rapport au placebo (voir rubrique 4.8). Il est établi que les sulfamides hypoglycémiants et l'insuline provoquent des hypoglycémies. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la linagliptine est administrée en association avec un sulfamide hypoglycémiant et/ou l'insuline. Une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée (voir rubrique 4.2). Pancréatite aiguë L'utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë. Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients recevant de la linagliptine. Dans une étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale (CARMELINA) dont la période d'observation médiane a été de 2,2 ans, des cas de pancréatite aiguë, confirmés par un comité d'arbitrage, ont été rapportés chez 0,3 % des patients ayant reçu la linagliptine et chez 0,1 % des patients ayant reçu le placebo. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, Trajenta doit être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée, Trajenta ne doit pas être repris. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Pemphigoïde bulleuse Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été observés chez des patients recevant de la linagliptine. Dans l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2 % des patients ayant reçu la linagliptine et chez aucun des patients ayant reçu le placebo. Si une pemphigoïde bulleuse est suspectée, le traitement par Trajenta doit être arrêté.

Diabète de type 2

• En monothérapie
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et la pratique d'une activité physique seuls et pour lesquels la metformine n'est pas tolérée ou est contre-indiquée en raison d'une insuffisance rénale
  • En association
  • à la metformine lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d'une activité physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat
  • à un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, lorsqu'une bithérapie par ces médicaments, associée à un régime alimentaire et à la pratique d'une activité physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat
  • à l'insuline, avec ou sans metformine, lorsque ce traitement seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d'une activité physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat

Chaque comprimé contient 5 mg de linagliptine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

• Les autres composants sont Noyau du comprimé : mannitol, amidon prégélatinisé (maïs), amidon de maïs, copovidone, stéarate de magnésium Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol (6000), oxyde de fer rouge (E172)

Évaluation in vitro des interactions

La linagliptine est un inhibiteur compétitif faible et un inhibiteur irréversible faible à modéré de l'isoenzyme CYP3A4, mais elle n'inhibe pas les autres isoenzymes CYP. Elle n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.

La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P, et inhibe le transport de la digoxine médié par la glycoprotéine P. Des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Dans l'analyse poolée des études contrôlées versus placebo, l'incidence globale des événements indésirables chez les patients sous placebo a été similaire à celle observée avec la linagliptine 5 mg (63,4 % versus 59,1 %). Les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients sous placebo que chez ceux traités par la linagliptine 5 mg (4,3 % versus 3,4 %).

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'" hypoglycémie " observée avec la trithérapie linagliptine plus metformine plus sulfamide hypoglycémiant, avec une incidence de 14,8 % versus 7,6 % pour le placebo. Dans les études contrôlées versus placebo, 4,9 % des patients ont présenté une " hypoglycémie " comme effet indésirable sous linagliptine. 4,0 % des patients ont présenté une hypoglycémie d'intensité légère, 0,9 % une hypoglycémie d'intensité modérée et 0,1 % une hypoglycémie classée comme d'intensité sévère. La pancréatite a été rapportée plus souvent chez les patients randomisés dans le groupe linagliptine (7 événements pour 6 580 patients recevant la linagliptine versus 2 événements pour 4 383 patients recevant le placebo). Liste tabulée des effets indésirables Compte tenu de l'impact du traitement de fond sur les effets indésirables (par exemple sur les hypoglycémies), ceux-ci ont été analysés sur la base des schémas thérapeutiques respectifs (monothérapie, traitement en association à la metformine, traitement en association à la metformine plus sulfamide hypoglycémiant, et traitement en association à l'insuline). Dans les études contrôlées versus placebo, la linagliptine a été administrée : - en monothérapie de courte durée (jusqu'à quatre semaines) - en monothérapie pendant au moins 12 semaines - en association à la metformine - en association à la metformine + sulfamide hypoglycémiant - en association à la metformine et l'empagliflozine - en association à l'insuline avec ou sans metformine Les effets indésirables, présentés par classe de systèmes d'organes et termes préférentiels MedDRA, rapportés chez les patients ayant reçu 5 mg de linagliptine au cours des études en double aveugle, soit en monothérapie, soit en association, sont présentés dans le tableau ci-dessous (voir tableau 1). Les effets indésirables sont présentés par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu la linagliptine 5 mg une fois par jour en monothérapie ou en association lors d'essais cliniques et depuis la commercialisation Classe de systèmes d'organes Effet indésirable Fréquence de l'effet indésirable Infections et infestations Rhinopharyngite peu fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité (par ex., hyperréactivité bronchique) peu fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie1 très fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux peu fréquent Affections gastro-intestinales Pancréatite rare# Constipation2 peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Angioedème* rare Urticaire* rare Éruption cutanée* peu fréquent Pemphigoïde bulleuse rare# Investigations Amylase augmentée peu fréquent Lipase augmentée** fréquent * En se basant sur l'expérience post-commercialisation ** Sur la base des augmentations de la lipase > 3 × LSN observées dans les études cliniques

D'après l'étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA) ; voir

également ci-dessous. 1 Effet indésirable observé avec la linagliptine en association à une bithérapie metformine et sulfamide hypoglycémiant 2 Effet indésirable observé avec la linagliptine en association à l'insuline Étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA) L'étude CARMELINA a évalué la sécurité cardio-vasculaire et rénale de la linagliptine par rapport au placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque CV élevé mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée (voir rubrique 5.1). Dans le cadre de l'étude, 3 494 patients ont reçu la linagliptine (5 mg) et 3 485 patients ont reçu le placebo. Les deux traitements étaient associés à un traitement de référence visant à atteindre les références régionales en termes d'HbA1c et de facteurs de risque CV. L'incidence globale des événements indésirables et des événements indésirables graves a été comparable chez les patients recevant de la linagliptine par rapport aux patients recevant le placebo. Les données de sécurité issues de cette étude étaient cohérentes avec le profil de sécurité de la linagliptine précédemment établi. Dans la population traitée, des événements d'hypoglycémie sévère (ayant nécessité une prise en charge) ont été rapportés chez 3,0 % des patients sous linagliptine et chez 3,1 % des patients sous placebo. Parmi les patients qui recevaient des sulfamides hypoglycémiants à l'inclusion, l'incidence des événements d'hypoglycémie sévère a été de 2,0 % chez les patients recevant la linagliptine et de 1,7 % chez les patients recevant le placebo. Chez les patients qui recevaient de l'insuline à l'inclusion, l'incidence des événements d'hypoglycémie sévère a été de 4,4 % chez les patients recevant la linagliptine et de 4,9 % chez les patients recevant le placebo. Lors de la période d'observation globale de l'étude, des cas de pancréatite aiguë confirmés par un comité d'arbitrage ont été rapportés chez 0,3 % des patients recevant la linagliptine et chez 0,1 % des patients recevant le placebo. Dans l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2 % des patients recevant la linagliptine et chez aucun patient recevant le placebo. Population pédiatrique Globalement, dans les essais cliniques conduits chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 et âgés de 10 à 17 ans, le profil de sécurité de la linagliptine a été similaire à celui observé dans la population adulte. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse L'utilisation de la linagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la linagliptine pendant la grossesse. Allaitement Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de linagliptine/métabolites dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la linagliptine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Aucune étude n'a été menée sur les effets de la linagliptine sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Adultes

• 5 mg, 1 x par jour

Mode d'administration

• A prendre pendant ou en dehors des repas