Victoza 6mg/ml Sol Inj Stylo Prerempli 2 X 3ml

Victoza® est un peptide analogue au glucagon-1 humain (GLP-1) et est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l'adulte pour obtenir un contrôle glycémique en association avec des antidiabétiques oraux et/ou l'insuline basale lorsque ceux-ci, combinés à un régime alimentaire et de l'exercice physique, ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Le liraglutide ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique. Le liraglutide ne peut pas se substituer à l'insuline. Des cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après une interruption rapide de la prise d'insuline ou une réduction rapide de la dose d'insuline (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe IV New York Heart Association (NYHA), le liraglutide n'est donc pas recommandée chez ces patients. L'expérience chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin et une gastroparésie diabétique est limitée. L'utilisation du liraglutide n'est pas recommandée chez ces patients puisqu'elle est associée à des réactions indésirables gastro-intestinales passagères telles que nausées, vomissements et diarrhées. Aspiration pulmonaire en association avec une anesthésie générale ou une sédation profonde Des cas d'aspiration pulmonaire du contenu gastrique ont été signalés chez des patients recevant des agonistes des récepteurs du GLP-1 subissant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Par conséquent, le risque accru de contenu gastrique résiduel en raison du retard de vidange gastrique (voir rubrique 4.8) doit être pris en considération avant de réaliser des procédures impliquant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Pancréatite aiguë Des cas de pancréatites aiguës ont été observés lors de l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP�1. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le liraglutide devra être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée, le liraglutide ne devra pas être réadministré (voir rubriques 4.8 et 5.1). Maladie thyroïdienne Des effets indésirables thyroïdiens, comme un goitre, ont été rapportés dans les essais cliniques et en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Le liraglutide doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients. Hypoglycémie Les patients traités par le liraglutide en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline peuvent présenter une augmentation du risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.8). Le risque d'hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline. Déshydratation Des signes et des symptômes de déshydratation, incluant une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés chez des patients traités par le liraglutide. Les patients traités par le liraglutide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation liée aux effets indésirables gastro�intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique. Excipients Victoza contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose. Le médicament est donc essentiellement "sans sodium". Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Diabète type 2 de l'adulte, en association avec:

• la metformine ou un sulfamidé hypoglycémiant chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine ou sulfamidé hypoglycémiant en monothérapie à la dose maximale tolérée
  • la metformine et un sulfamidé hypoglycémiant ou la metformine et une thiazolidinedione chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous ces bithérapies

Le liraglutide est un analogue du GLP-1 présentant 97 % d'homologie avec le GLP-1 humain qui se lie et active le récepteur du GLP-1. Le récepteur du GLP-1 est la cible du GLP-1 natif, une hormone incrétine endogène qui potentialise de façon glucose-dépendante la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Contrairement au GLP-1 natif, le liraglutide possède chez l'homme un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique permettant son administration en une fois par jour. Après administration sous-cutanée, le profil d'action prolongée fait intervenir trois mécanismes : une auto-agrégation qui permet une absorption lente, une liaison à l'albumine et une stabilité accrue vis-à-vis de l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et de l'enzyme endopeptidase neutre (EPN), ce qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique.

L'action du liraglutide résulte d'une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1, entraînant une augmentation de la formation d'AMPc (adénosine monophosphate cyclique). Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline de façon glucose-dépendante. Il diminue simultanément la sécrétion excessive de glucagon, également de façon glucose-dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d'insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. Inversement, lors d'une hypoglycémie, le liraglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne également un léger ralentissement de la vidange gastrique. Le liraglutide réduit le poids et la masse grasse par des mécanismes diminuant la sensation de faim et les apports énergétiques.

Un ml de solution contient 6 mg de liraglutide*. Un stylo prérempli contient 18 mg de liraglutide dans 3 ml.

Liste des excipients:

• Phosphate disodique dihydraté
• Propylène glycol
• Phénol
• Eau pour préparations injectables

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions In vitro, le liraglutide a montré un très faible potentiel d'interaction pharmacocinétique avec d'autres substances actives se liant au cytochrome P450 ou aux protéines plasmatiques. Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide est susceptible d'influencer l'absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Les études d'interaction n'ont pas mis en évidence de retard d'absorption cliniquement significatif et aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire. Quelques patients traités par liraglutide ont signalé au moins un épisode diarrhéique sévère. Une diarrhée peut influencer l'absorption concomitante des médicaments pris par voie orale.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Une interaction cliniquement significative avec des principes actifs peu solubles ou à marge thérapeutique étroite comme la warfarine ne peut être exclue. Lors de l'initiation du traitement par le liraglutide chez les patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est recommandé de surveiller plus fréquemment l'INR (Rapport Normalisé International). Paracétamol Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale au paracétamol après administration d'une dose unique de 1 000 mg. La Cmax du paracétamol a diminué de 31 % et le tmax médian a été retardé jusqu'à 15 min. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas de prise concomitante de paracétamol. Atorvastatine Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale à l'atorvastatine de façon cliniquement significative après administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire en cas d'administration avec du liraglutide. Avec le liraglutide, la Cmax de l'atorvastatine a diminué de 38 % et le tmax médian a été retardé, passant de 1 h à 3 h. Griséofulvine Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale à la griséofulvine après administration d'une dose unique de 500 mg de griséofulvine. La Cmax de la griséofulvine a augmenté de 37 % alors que le tmax médian n'a pas changé. Aucun ajustement de la dose de griséofulvine et des autres composés à solubilité faible et perméabilité élevée n'est nécessaire. Digoxine Après administration d'une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l'ASC de la digoxine a été réduite de 16 % et la Cmax a diminué de 31 %. Le tmax médian de la digoxine a été retardé, passant de 1 h à 1,5 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement de la dose de la digoxine n'est nécessaire. Lisinopril Après administration d'une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l'ASC du lisinopril a été réduite de 15% et la Cmax a diminué de 27 %. Avec le liraglutide, le tmax médian du lisinopril a été retardé, passant de 6 h à 8 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement de la dose du lisinopril n'est nécessaire. Contraceptifs oraux Après administration d'une dose unique d'un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la Cmax de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 12 et 13 % respectivement. Pour les deux composés, le tmax a été retardé de 1,5 h avec le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition totale à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel n'a été observé. Il n'est pas attendu de modification de l'effet contraceptif lors d'une administration concomitante avec le liraglutide. Insuline Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été observée entre le liraglutide et l'insuline détémir lors de l'administration d'une dose unique de 0,5 U/kg d'insuline détémir avec 1,8 mg de liraglutide à l'état d'équilibre chez des patients diabétiques de type 2.

Résumé de la section "4.8 Effets indésirables" et tableau des réactions indésirables :

Résumé du profil de sécurité Dans cinq essais cliniques de phase 3a de grande envergure et menés sur le long terme, plus de 2 500 patients adultes ont été traités, soit par Victoza seul, soit par Victoza en association à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant (avec ou sans metformine) ou à la metformine associée à la rosiglitazone. Les réactions indésirables les plus fréquemment observées pendant les essais cliniques étaient les affections gastro-intestinales : les nausées et les diarrhées étaient très fréquentes, alors que les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales et la dyspepsie étaient fréquents. Ces réactions indésirables gastro-intestinales peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement. Ces réactions s'atténuent généralement en quelques jours ou quelques semaines avec la poursuite du traitement. Les céphalées et les rhinopharyngites étaient fréquentes également. De plus, les hypoglycémies étaient fréquentes, voire très fréquentes lorsque le liraglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant. Les cas d'hypoglycémie sévère ont principalement été observés en cas d'association à un sulfamide hypoglycémiant.

Liste tabulée des réactions indésirables Le tableau 1 répertorie les réactions indésirables reportées lors des essais de phase 3a contrôlés à long terme, de l'essai LEADER (un essai cardiovasculaire à long terme) et les réactions indésirables rapportées spontanément (après commercialisation). La fréquence de tous les évènements a été calculée sur la base de leur incidence lors des essais cliniques de phase 3a. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Réactions indésirables lors des essais de phase 3a contrôlés à long terme, de l'essai LEADER (essai cardiovasculaire à long terme) et réactions indésirables rapportées spontanément (après commercialisation)

Classes de systèmes d'organes MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence indéterminée

Infections et infestations
Rhinopharyngite
Bronchite

Affections du système immunitaire
Réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie
Anorexie
Diminution de l'appétit
Déshydratation

Affections du système nerveux
Céphalées
Vertiges
Dysgueusie

Affections cardiaques
Augmentation de la fréquence cardiaque

Affections gastro-intestinales
Nausées
Diarrhées
Vomissements
Dyspepsie
Douleur abdominale haute
Constipation
Gastrite
Flatulences
Distension abdominale
Reflux gastro-œsophagien
Gêne abdominale
Mal de dents
Ralentissement de la vidange gastrique
Obstruction intestinale
Pancréatite (y compris pancréatite nécrosante)

Affections hépatobiliaires
Lithiase biliaire
Cholécystite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Urticaire
Prurit
Amyloïdose cutanée

Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatigue
Réactions au site d'injection
Malaise

Investigations
Lipase augmentée*
Amylase augmentée*

*Issu des essais cliniques contrôlés de phases 3b et 4, uniquement lorsque ces taux ont été mesurés.

Description de certaines réactions indésirables Lors d'un essai clinique réalisé avec le liraglutide en monothérapie, le taux d'hypoglycémies observées avec le liraglutide était inférieur à celui rapporté pour les patients traités par le comparateur actif (glimépiride). Les réactions indésirables le plus fréquemment observées étaient les affections gastro-intestinales, les infections et les infestations.

Hypoglycémie
La plupart des épisodes d'hypoglycémie confirmée observés au cours des essais cliniques étaient mineurs. Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'a été observé durant l'essai réalisé avec le liraglutide utilisé en monothérapie. Les hypoglycémies sévères peuvent survenir peu fréquemment avec le liraglutide et ont principalement été observées lorsque le liraglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant (0,02 événement/patient-année). Quelques rares épisodes d'hypoglycémie (0,001 événement/patient-année) ont été observés lors de l'administration du liraglutide en association à des antidiabétiques oraux autres que les sulfamides hypoglycémiants. Le risque d'hypoglycémie est faible lorsque le liraglutide est utilisé en association à l'insuline basale (1,0 événement/patient-année, voir rubrique 5.1). Au cours de l'essai LEADER, les épisodes d'hypoglycémie sévère ont été rapportés à un taux plus faible avec le liraglutide par rapport au placebo (1,0 vs 1,5 évènements pour 100 patients-années ; taux estimé de ratio à 0,69 [0,51 à 0,93]) (voir rubrique 5.1). Pour les patients traités par insuline prémélangée à l'inclusion et pendant au moins les 26 semaines suivantes, le taux d'hypoglycémie sévère pour le liraglutide et le placebo était de 2,2 évènements pour 100 patients-années.

Réactions indésirables gastro-intestinales
Lorsque le liraglutide était associé à la metformine, 20,7 % des patients ont rapporté au moins un épisode nauséeux et 12,6 % des patients au moins un épisode diarrhéique. Lorsque le liraglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant, 9,1 % des patients ont rapporté au moins un épisode nauséeux et 7,9 % des patients au moins un épisode diarrhéique. La plupart de ces épisodes étaient d'intensité légère à modérée et dose-dépendants. Chez la plupart des patients ayant initialement présenté des nausées, la fréquence et l'intensité de celles-ci ont diminué avec la poursuite du traitement.

Les patients > 70 ans peuvent être davantage sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu'ils sont traités par le liraglutide.

Lithiase biliaire et cholécystite
Peu de cas de lithiase biliaire (0,4 %) et de cholécystite (0,1 %) ont été rapportés au cours des essais cliniques de phase 3a, contrôlés, à long terme réalisés avec le liraglutide. Dans l'essai LEADER, la fréquence de lithiase biliaire et de cholécystite était respectivement de 1,5 % et de 1,1 % pour le liraglutide et de 1,1 % et 0,7 % pour le placebo (voir rubrique 5.1).

Amyloïdose cutanée
Une amyloïdose cutanée peut apparaitre au site d'injection (Voir rubrique 4.2).

Sorties d'essai
Dans les essais contrôlés à long terme (26 semaines ou plus), l'incidence des sorties d'essai dues aux effets indésirables était de 7,8 % chez les patients traités par le liraglutide et de 3,4 % chez les patients traités par le comparateur. Chez les patients traités par le liraglutide, les réactions indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d'essai étaient les nausées (2,8 % des patients) et les vomissements (1,5 %).

Réactions au site d'injection
Lors des essais cliniques contrôlés à long terme (26 semaines ou plus), environ 2 % des patients traités par Victoza ont rapporté une réaction au site d'injection. Ces réactions étaient généralement de faible intensité.

Pancréatite
Peu de cas de pancréatite aiguë (< 0,2 %) ont été rapportés lors des essais cliniques de phase 3, contrôlés, à long terme réalisés avec Victoza. Des pancréatites ont également été rapportées après la commercialisation du médicament. Au cours de l'essai LEADER, la fréquence des pancréatites aigües confirmées par adjudication était respectivement de 0,4 % pour le liraglutide et 0,5 % pour le placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1)

Réactions allergiques
Des réactions allergiques, notamment urticaire, rash et prurit, ont été rapportées lors de la commercialisation de Victoza. Quelques cas de réactions anaphylactiques associées à d'autres symptômes, tels qu'une hypotension, des palpitations, une dyspnée et des œdèmes, ont été rapportés lors de la commercialisation de Victoza. Quelques cas (0,05 %) d'angiœdème ont été rapportés au cours des essais cliniques à long terme menés avec Victoza.

Population pédiatrique
Globalement, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables observés chez les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et plus étaient comparables à ceux observés dans la population adulte. Le taux d'épisodes hypoglycémiques confirmés était plus élevé avec le liraglutide (0,58 événement/patient-année) par rapport au placebo (0,29 événement/patient-année). Chez les patients traités par insuline avant un épisode hypoglycémique confirmé, le taux était plus élevé avec le liraglutide (1,82 événements/patient-année) par rapport au placebo (0,91 événement/patient-année). Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'est survenu dans le groupe de traitement liraglutide.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Le liraglutide ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique. Le liraglutide ne peut pas se substituer à l'insuline. Des cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après une interruption rapide de la prise d'insuline ou une réduction rapide de la dose d'insuline (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe IV New York Heart Association (NYHA), le liraglutide n'est donc pas recommandée chez ces patients. L'expérience chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin et une gastroparésie diabétique est limitée. L'utilisation du liraglutide n'est pas recommandée chez ces patients puisqu'elle est associée à des réactions indésirables gastro-intestinales passagères telles que nausées, vomissements et diarrhées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du liraglutide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'espèce humaine n'est pas connu. Le liraglutide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, période durant laquelle il est recommandé d'utiliser de l'insuline. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Victoza devra être interrompu. Allaitement On ne sait pas si le liraglutide est excrété dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3). En raison du manque d'expérience, Victoza ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement. Fertilité Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.

Adultes

• Dose initiale: 0,6 mg par jour
• Après min. 1 semaine: 1,2 mg
• Si nécessaire, augmenter jusqu'à max. 1,8 mg
• En cas d'association ave un sulfamidé hypoglycémiant, envisager une réduction de sa posologie

Mode d'administration

• Voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras
• Une fois par jour, indépendamment des repas, mais à peu près au même moment de la journée chaque jour