Xgeva 120mg Ser Preremplie 1

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Supplémentation en calcium et vitamine D Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie (voir rubrique 4.2). Hypocalcémie Avant l'instauration du traitement par XGEVA, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée. Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La surveillance de la calcémie doit être effectuée (i) avant la première injection de XGEVA, (ii) deux semaines après la première injection, (iii) si des symptômes d'hypocalcémie surviennent (voir rubrique 4.8 pour les symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypocalcémie, ou selon l'état clinique du patient. Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d'un traitement par XGEVA. Des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d'issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation de XGEVA (voir rubrique 4.8), la plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard. Insuffisance rénale Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients. Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) Une ONM a fréquemment été rapportée chez les patients traités par XGEVA (voir rubrique 4.8). L'instauration d'un traitement/d'une nouvelle phase de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d'initier un traitement par le denosumab. Lors de l'évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être considérés : • puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est puissant), voie d'administration (risque plus élevé lors d'une administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux. • cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme. • traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou. • mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire). Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non-cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le denosumab. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité d'une administration d'une dose de XGEVA. La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l'ONM. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement par XGEVA doit être envisagée jusqu'à guérison complète de l'ONM et à la réduction des facteurs de risque. Ostéonécrose du conduit auditif externe L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le denosumab. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du denosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille. Fractures atypiques du fémur Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le denosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L'arrêt du traitement par XGEVA chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par le denosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique incomplète. Hypercalcémie après l'arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes et chez les patients dont le squelette est en croissance Des hypercalcémies cliniquement significatives nécessitant une hospitalisation et compliquées par une lésion rénale aiguë ont été rapportées quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par XGEVA. Après l'arrêt du traitement, surveiller les signes et symptômes d'une hypercalcémie chez les patients, envisager une évaluation régulière du calcium sérique, et réévaluer les besoins de supplémentation en calcium et en vitamine D du patient (voir rubrique 4.8). XGEVA n'est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance (voir rubrique 4.2). Des hypercalcémies cliniquement significatives ont également été rapportées, quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement, dans ce groupe de patients. Autres Les patients recevant XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec d'autres médicaments contenant du denosumab (indiqués dans l'ostéoporose). Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates. Des tumeurs osseuses à cellules géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un évènement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de malignité chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par XGEVA. Mise en garde concernant les excipients Ce médicament contient du sorbitol. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 120 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ". Patients atteints de phénylcétonurie (PCU) XGEVA 120 mg/1,7 mL solution en flacon à usage unique ne contient pas de phénylalanine. Les patients atteints de PCU doivent recevoir XGEVA 120 mg/1,7 mL sous la forme de solution en flacon à usage unique. XGEVA 120 mg/1,0 mL solution en seringue préremplie à usage unique contient 6,1 mg de phénylalanine. La phénylalanine peut être dangereuse pour les patients atteints de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée par l'accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse (voir rubrique 5.1). Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d'entraîner une morbidité sévère.

Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL).
Chaque seringue préremplie contient 120 mg de denosumab dans 1,0 mL de solution (120 mg/mL).
Le denosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit dans une lignée cellulaire de
mammifère (cellules d'ovaires de hamster chinois) par la technique de l'ADN recombinant.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Lors des essais cliniques, XGEVA a été administré en association avec un traitement anticancéreux standard et chez des patients précédemment traités par bisphosphonates. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab (N-telopeptide urinaire corrigé par la créatinine, uNTX/Cr) n'ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitantes, ni par une précédente exposition à un bisphosphonate intraveineux.

Les patients recevant XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec d'autres médicaments contenant du denosumab (indiqués dans l'ostéoporose).

Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous ressentez l'un des symptômes suivants pendant votre traitement par XGEVA (peut affecter plus d'une personne sur 10) :

• spasmes, contractions, crampes dans vos muscles, engourdissement ou picotements dans vos doigts, vos orteils ou autour de votre bouche et/ou convulsions, confusion ou perte de conscience. Ces symptômes peuvent être dus à un faible taux de calcium dans le sang. Un taux de calcium sanguin bas peut être à l'origine d'une modification du rythme cardiaque appelée allongement du QT, qui peut être confirmé par électrocardiogramme (ECG).

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre dentiste si vous ressentez l'un des symptômes suivants pendant votre traitement par XGEVA ou après l'arrêt du traitement (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :

• douleurs persistantes et/ou des gonflements ou des ulcères non cicatrisants dans la bouche et/ou les mâchoires, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur des mâchoires,

déchaussement d'une dent pouvant être dus à une altération des os de la mâchoire (ostéonécrose).

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'une personne sur 10) : • douleur osseuse, articulaire et/ou musculaire, qui peut être parfois sévère, • essoufflement, • diarrhée.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : • faible taux de phosphates dans le sang (hypophosphatémie), • extraction d'une dent, • sueurs excessives, • chez les patients atteints d'un cancer avancé : développement d'une autre forme de cancer.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : • taux élevés de calcium dans le sang (hypercalcémie) après l'arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, • douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la hanche, de l'aine ou de la cuisse (ceci peut être un signe précoce d'une possible fracture de l'os de la cuisse), • éruptions pouvant survenir sur la peau ou ulcères dans la bouche (éruptions lichénoïdes d'origine médicamenteuse).

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : • réactions allergiques (ex. respiration sifflante ou difficultés à respirer ; gonflement du visage, des lèvres, de la langue, de la gorge et d'autres parties du corps ; éruptions, démangeaisons ou urticaire de la peau). Dans de rares cas les réactions allergiques peuvent être sévères.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : • Consultez votre médecin si vous présentez des douleurs de l'oreille, des écoulements de l'oreille et/ou une infection de l'oreille. Il pourrait s'agir de signes de lésions osseuses de l'oreille.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

N'utilisez jamais XGEVA

• Si vous êtes allergique au denosumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Votre professionnel de santé ne devra pas vous traiter par XGEVA si votre taux de calcium dans le sang est très bas et n'a pas été traité.

Votre professionnel de santé ne devra pas vous traiter par XGEVA si vous présentez des plaies non cicatrisées résultant d'une chirurgie bucco-dentaire.

Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du denosumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). XGEVA n'est pas recommandé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n'utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de XGEVA sont plus susceptibles d'apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire comparativement à l'avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre. Allaitement On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant une altération de l'allaitement post-partum (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise, soit de renoncer à allaiter, soit de renoncer à recevoir un traitement par XGEVA en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3.).

Une supplémentation quotidienne apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie (voir rubrique 4.4). Les patients traités par XGEVA devront recevoir la notice et la carte d'information au patient. Prévention des complications osseuses chez les patients adultes présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse La posologie recommandée est de 120 mg, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras.